MIT Technology Review에서는 매년 세상을 혁신으로 이끌 10가지의 기술들을 선정하여 발표하고 있습니다. 이번 포스팅에서는 10대 기술 중 세 번째 테마로 CRISPR-Cas9(크리스퍼카스나인)에 대해서 살펴보도록 하겠습니다.
Contents
1. CRISPR-Cas9 개발 역사
CRISPR-Cas9 기술은 Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier 및 기타 연구원을 포함한 과학자 팀에 의해 개발되었습니다. Doudna는 생화학자이자 University of California, Berkeley의 교수이며 Charpentier는 미생물학자이자 베를린에 있는 Max Planck Unit for the Science of Pathogens의 책임자입니다.
2012년에 Doudna와 Charpentier는 CRISPR-Cas9 시스템을 유전자 편집을 위한 간단하고 다재다능하며 정확한 방법으로 설명하는 논문을 발표했습니다. 그들은 시스템이 특정 DNA 서열을 표적으로 삼고 DNA를 정밀하게 절단하여 게놈에 특정한 변화를 만들 수 있도록 프로그래밍할 수 있음을 보여주었습니다.
CRISPR-Cas9 기술은 원 논문 발표 이후 급속도로 발전하여 유전학, 생명공학, 유전자 치료 등 생물학과 의학의 다양한 분야에서 널리 사용되고 있습니다. CRISPR-Cas9의 개발은 게놈 편집 분야의 주요 돌파구로 널리 인식되어 왔으며 2020 Breakthrough Prize in Life Sciences를 포함하여 수많은 상과 영예의 대상이 되었습니다.
CRISPR-Cas9 시스템 개발의 역사는 1980년대 후반과 1990년대 초반으로 거슬러 올라갑니다. 당시 연구원들은 박테리아와 기타 미생물의 Genome에서 유전 물질의 반복 패턴을 처음으로 발견했습니다. 그 후 몇 년 동안 연구원들은 CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)로 알려진 이러한 반복 시퀀스가 Cas 단백질로 알려진 단백질 계열과 관련되어 있음을 발견했습니다.
2012년 Science 저널에 Cas9 단백질이 특정 위치에서 DNA를 절단하는 분자 가위로 사용될 수 있음을 입증한 획기적인 연구가 발표되었습니다. 이 발견은 게놈 편집의 새로운 시대를 열었고 CRISPR-Cas9 시스템은 빠르게 세포와 유기체의 게놈을 편집하는 데 가장 널리 사용되는 도구 중 하나가 되었습니다. 이것이 바로 유전자 가위로 알려진 기술입니다.
발견 이후 CRISPR-Cas9 시스템은 기초 연구, 질병 모델링 및 약물 개발을 포함한 광범위한 응용 분야에 적용되었습니다. 겸상적혈구빈혈, 낭포성섬유증 등 유전질환의 새로운 치료제 개발에도 활용됐으며, 향후 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 다양한 질병을 치료하는 데 활용될 가능성도 있습니다.
2. CRISPR-Cas9 System이란?
1) 기술적 의의
CRISPR-Cas9는 과학자들이 세포와 유기체에서 DNA의 특정 서열을 정확하게 표적화하고 수정할 수 있게 해주는 Genome 편집 기술입니다. CRIPR 시스템의 구성 요소는 Cas9 단백질에 대한 특정 인식 사이트를 제공하며, 해당 위치에서 DNA를 자르는 분자 가위로써 작동하게 됩니다. 그런 다음 이 절단은 세포 자체의 DNA 복구 시스템에 의해 복구되고 DNA 서열에 변화 또는 수정을 거치게 됩니다.
이 기술은 분자생물학 분야에 혁명을 일으켰으며, 기초 연구분야, 질병 모델링, 약물 개발 및 유전병에 대한 새로운 치료법을 제시하는 등의 다양하고 광범위한 응용이 가능합니다. CRISPR-Cas9은 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 다양한 질병을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며, 과학기술과 의학기술에 미치는 영향이 거대합니다.
2) CRISPR-Cas9 System의 메커니즘
CRISPR-Cas9 시스템은 가이드 RNA로 알려진 짧은 RNA 분자가 표적 DNA 서열에 상보적으로 결합하여 특정 DNA 서열을 인식합니다. 가이드 RNA는 표적 RNA에 상보적인 서열과 Cas9 단백질과 상호작용하는 영역을 포함합니다. 이렇게 설명하면 이해하기 너무 힘들겠죠?
쉽게 설명하면 CRISPR-Cas9을 사용하기 위해서는 DNA에서 변경하고 싶은 특정 부분을 찾는 작업을 해야 합니다. 익성르 바로 Target Recognition 즉, 표적인식이라고 합니다. 표적인식을 하기 위해서는 가이드 RNA라는 특수한 분자를 사용하는데 이 분자는 DNA의 특정 서열과 일치하게 설계되어 있어 표적으로 안내하는 역할을 합니다. 그래서 이름이 가이드 RNA인 것이죠. 가이드 RNA가 Cas9이라는 단백질과 함께 세포에 들어가게 되면 가이드 RNA는 Cas9을 표적 DNA로 안내하고 Cas9은 표적 부위에서 DNA를 절단하여 DNA를 변경할 수 있게 해주는 것입니다.
2) Cleavage ｜ 절단
가이드 RNA의 안내를 따라 Cas9 단백질이 표적 DNA에 결합하게 되면 endonuclease 활성을 사용하여 DNA에서 이중 가닥 절단을 만듭니다.
절단 단계에서는 Cas9 단백질이 실제로 DNA를 절단합니다. 이 절단 단계를 통해 DNA의 변경이 가능합니다. 일단 Cas9 단백질이 DNA를 절단하게 되면 이중 가닥 절단이라는게 만들어집니다. 그런 다음 절단된 부분은 세포의 자연적 과정에 의해 복구되지만, 복구 과정을 조금 조작해서 DNA에 특정한 변화를 만들어 줄 수 있습니다. 예를 들면, 게놈의 일부가 될 수 있게 새로운 DNA 조각을 절단된 부위에 붙여주는 것처럼 말이죠.
3) DNA Repair ｜ DNA 복구
세포 자체의 DNA 복구 방식은 두 가지로 알려져 있습니다. NHEJ(Non-Homologous End Joining) 또는 HDR(Homology-Directed Repair)라는 메커니즘을 통해 손상된 DNA를 복구하게 됩니다.
｜NHEJ(Non-homologous End Joining)｜
가이드로 사용할 수 있는 일치하는 DNA 조각이 없을 때 세포가 손상된 DNA를 고정할 수 있는 방법입니다. NHEJ는 일반적으로 DNA 서열에 작은 변화를 일으켜 유전자가 작동하는 방식에 영향을 줄 수 있습니다. CRISPR-Cas9에서 NHEJ는 의도적으로 DNA에 이러한 작은 변화를 일으켜 특정 유전자를 끌 수 있습니다.
｜HDR(Homology Directed Repair)｜
가이드로 사용할 수 있는 DNA 조각이 있을 때 세포가 손상된 DNA를 수정할 수 있는 방법입니다. HDR은 일치하는 DNA를 사용하여 손상된 DNA를 수정하고 새로운 DNA 조각을 게놈에 도입할 수 있습니다. CRISPR-Cas9에서 HDR 방식은 질병을 유발하는 유전자의 문제를 수정하는 등 DNA에 특정변화를 주는데 사용할 수 있습니다.
4) Gene Editing ｜ 유전자 편집
마지막으로 HDR에 사용되는 표적 DNA 서열과 DNA 템플릿을 선택함으로써 CRISPR-Cas9 시스템을 통해 DNA를 변경 또는 수정하여 세포나 유기체의 게놈을 효과적으로 편집하게 됩니다.
3. 유전자 치료분야에서 CRISPR-Cas9의 활용
CRISPR-Cas9 기술은 사람 세포 내에서 DNA 코드를 변경하여 질병을 치료하는 유전자 치료에 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. CRISPR-Cas9 시스템의 정확성과 효율성은 과학자들이 세포와 유기체의 DNA를 구체적으로 표적화하고 수정하여 잠재적으로는 질병의 근본적인 유전적 원인까지 교정할 수 있기 때문에 유전자 치료에서 굉장히 매력적인 방법입니다.
유전자 치료는 생식세포의 DNA를 편집하는 생식 세포 치료와 비생식 세포의 DNA만 편집하는 체세포 치료의 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다. 여기서 생식 세포 치료는 난자와 정자와 같은 생식 세포의 DNA를 변경하여 다음 세대로 전달될 수 있도록 하는 방식이고, 비생식 세포 치료는 혈액 세포나 피부 세포와 같이 다음 세대로 DNA의 전달이 불가능한 세포의 치료를 이야기합니다.
체세포 유전자 치료는 유전자 치료의 가장 발전된 형태인데, 특정 질병을 치료하기 위해 환자의 세포에서 DNA를 수정하는 것을 포함하고 있습니다. 예를 들면, CRISPR-Cas9은 겸상 적혈구 빈혈, 낭포성 섬유증, 헌팅턴병과 같인 질병을 유발하는 유전적 돌연변이를 교정하는데 사용될 수 있습니다. 그런 다음 편집된 세포는 환자에게 다시 이식되고 치료용 단백질을 생산하거나 유전적 결함을 수정하는 등 병을 예방하는 역할을 수행하는 것입니다.
생식 세포 치료의 경우에는 유전병을 치료할 수 있다는 장점은 있겠지만, 변화가 유전되고 미래 세대에 영향을 미치기 때문에 윤릭적 문제와 안전성에 대한 문제가 있습니다.
4. CRISPR-Cas9 기술 관련 주요 기업
1) Editas Medicine ｜ CRISPR-Cas 기술을 사용하여 혁신적인 유전자 편집 치료법 개발에 주력하는 생명공학을 선도하고 있는 회사입니다.
2) Intellia Therapeutics ｜ CRISPR-Cas9 기술을 통해 유전병과 암 치료제를 개발하는 생명공학 회사입니다.
3) CRISPR Therapeutics ｜ CRISPR-Cas9 기술을 활용하여 변형 유전자 편집 치료기술을 개발하는 바이오 제약 회사입니다.
4) BeiGene ｜ CRISPR-Cas9 기술을 사용하여 암 및 기타 질병 치료제를 개발하는 중국의 생명공학 회사입니다.
5) 이외에도 VIVO BioTech, Novartis 등이 있습니다.
위 3개 기업은 모두 나스닥 또는 NYSE에 상장이 되어 있으며, BeiGene은 중국 상해에 상장되어 있는 기업입니다. 관심이 있으시다면 기업에 대한 정보를 찾아보시는 것도 좋습니다.
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